L’instant « eurêka »

Dans le domaine de la recherche de pointe, il n’est pas rare d’avoir un éclair de génie. Dans un moment pareil, il paraît évident que la découverte en cours a le potentiel de transformer la science et la médecine. C’est sur la base d’un instant « eurêka » comme celui-là que la société Alnylam a été fondée.

Regardez la vidéo des cofondateurs d’Alnylam, Phil Sharp et Craig Mello, PhD.

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Comment fonctionnent les traitements ARNi ?

L’ARNi (interférence par ARN) est un processus cellulaire naturel d’inactivation génique qui représente aujourd’hui l’un des domaines les plus prometteurs et dont l’évolution est la plus rapide dans le domaine de la biologie et du développement de médicaments.

Les traitements ARNi constituent désormais une nouvelle classe de médicaments qui exploitent le processus biologique naturel de l’ARNi. Les ARN interférents (ARNi), molécules qui servent de médiateur dans l’interférence ARN et qui constituent la plateforme thérapeutique de l’ARNi d’Alnylam, fonctionnent en amont des mécanismes d’action des médicaments actuels. Ils inactivent directement l’ARN messager (ARNm) - précurseurs génétiques - qui codent pour les protéines à l’origine de la maladie, empêchant ainsi leur production. Il s’agit d’une approche révolutionnaire, qui a le potentiel de transformer les soins aux patients atteints de maladies génétiques et d’autres pathologies.

Nos traitements par ARNi exploitent deux approches distinctes pour la délivrance du pARNi : les nanoparticules lipidiques (NPL) et les conjugués de GaINAc.

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Les 5 principales caractéristiques d’une approche thérapeutique de l’ARNi

L’ARNi est aujourd’hui largement considéré comme l’un des domaines les plus prometteurs et dont l’évolution est la plus rapide dans le domaine de la biologie et du développement de médicaments.

1. La capacité à maîtriser un processus naturel. L’ARNi est un processus naturel qui participe à la régulation de l’expression des gènes dans toutes les cellules de mammifères par l’intermédiaire de petites molécules d'ARN interférents (ARNi). Grâce à la maîtrise de ce processus biologique naturel, des traitements ARNi hautement sélectifs peuvent être conçus.

2. Un mécanisme catalytique. Le complexe de silençage induit par ARN (RNA-Induced Silencing Complex ou RISC) est un complexe enzymatique qui sert d’intermédiaire dans la répression de l’ARNm par interférence ARN et qui ne nécessite qu’un seul ARNi pour cliver un grand nombre d’ARNm cibles. En d’autres termes, les mécanismes d’un ARNi sont catalytiques.

3. La capacité à cibler pratiquement n’importe quelle protéine. Contrairement aux petites molécules et aux anticorps (qui constituent la base de la majorité des médicaments), il est possible de concevoir des ARNi permettant de détruire l’ARNm de n'importe quel gène grâce à des vecteurs.

Cette capacité donne la possibilité de développer des traitements ARNi pour des protéines qui ne rentrent pas dans la catégorie de cible « ordinaire pour la création de médicaments ». En outre, certaines maladies peuvent être causées par la mutation d’une copie du matériel génétique (un seul allèle), un ARNi spécifique peut dans ce cas cibler la mutation responsable de la maladie et laisser l’allèle normal intact. Nous pensons que les traitements ARNi peuvent être conçus pour cibler n’importe quel gène du génome impliqué dans la cause ou la progression d’une maladie.

4. Agir en amont des médicaments existants. Les traitements ARNi que nous développons ont la capacité de bloquer la production de protéines responsables de maladies.

Grâce à l’ARNi, nous pensons qu’il est possible de bloquer une quantité stable et ajustable de protéines responsables de la maladie, indépendamment de la quantité présente dans la circulation sanguine, ce qui pourrait permettre, de manière thérapeutique, d'enrayer certaines maladies. Par analogie, la méthode de l’ARNi revient à mettre fin à une inondation « en fermant directement le robinet ».

5. Simplifier la découverte de médicaments candidats. Nous considérons que l’ARNi peut simplifier l’identification de médicaments candidats appropriés. Les médicaments thérapeutiques ARNi candidats peuvent être identifiés via des outils bioinformatiques afin de sélectionner des séquences complémentaires à l’ARNm cible. Le processus de sélection d’un médicament candidat basé sur l’ARNi nécessite ensuite la synthèse et l’analyse des ARNi. En outre, les principaux ARNi candidats peuvent être conçus pour être actifs sur une large variété d’espèces, ce qui simplifierait potentiellement la traduction des données issues des modèles animaux en applications thérapeutiques humaines. Par ailleurs, certaines modifications chimiques peuvent être mises en œuvre afin d’attribuer aux ARNi des « propriétés médicamenteuses » les rendant stables lorsqu'ils atteignent la circulation sanguine. Enfin, des approches pour la délivrance des traitements ARNi expérimentaux ont désormais été mises au point pour permettre un niveau de silençage régulier du gène cible dans les organes spécifiques, par exemple les gènes exprimés dans le foie.

Nous avons également remarqué une forte corrélation entre la quantité de protéines cibles bloquées observée dans les études animales et les résultats des essais cliniques humains, ce qui, selon nous, fera évoluer plus rapidement les traitements ARNi de la recherche préclinique aux études cliniques. C’est pourquoi nous pensons que nos traitements ARNi expérimentaux représentent une méthode reproductible et hautement modulable dans la découverte et le développement de médicaments.

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